20221009-国盛证券-创新药周报_IL-2老树逢春_工程化开发焕活老靶点新生机_29页_2mb

医药生物 - 创新药周报总结

核心内容

本周周报聚焦于IL-2（白介素-2）在创新药领域的开发策略与全球研发进展。IL-2作为白介素家族中第一个被鉴定的细胞因子，因其双重免疫作用（激活效应T细胞与Treg细胞）而面临开发难度，但随着蛋白工程技术的发展，工程化IL-2疗法成为新的研究热点。国内企业在该领域积极布局，包括先声药业、迈威生物、信达生物、君实生物和恒瑞药业等，均在推进相关药物的研发与海外授权合作。

主要观点

1. IL-2的双重作用

   • IL-2具有激活效应T细胞和促进Treg细胞增殖的双重功能，其浓度决定作用方向。
   • 低浓度IL-2倾向于激活Treg细胞，高浓度则优先激活CD8+ T细胞和NK细胞，从而引发不同的免疫反应。

2. 主流研发策略

   • PEG修饰：延长IL-2半衰期，同时通过控制修饰位点实现偏向性激活，如SAR444245和THOR-707。
   • IL-2+CD25融合蛋白：如ALKS 4230（nemvaleukin alfa），可阻断高亲和力受体结合，实现非α选择性激活。
   • IL-2突变体：如efavaleukin alfa，通过基因突变改变关键氨基酸，赋予不同的受体偏向性。
   • IL-2免疫复合体：如ANV419，通过与抗IL-2单抗结合，实现对IL-2R的选择性激活。
   • IL-2+PD-1抗体融合：如RG6279，通过顺式靶向诱导PD-1+ CD8+ T细胞扩增，提升抗肿瘤效果。

3. 全球研发动态

   • NKTR-214：曾获37亿美元交易，但因产物异质性及偏向性消失，最终终止开发。
   • SAR444245：赛诺菲与信达生物合作开发，进入临床2期阶段，安全性优于NKTR-214。
   • nemvaleukin alfa：Alkermes开发的IL-2+CD25融合蛋白，已进入临床3期阶段，展现良好抗肿瘤活性。
   • RG6279：罗氏开发的IL-2+PD-1抗体融合蛋白，通过顺式结合优先激活PD-1+ CD8+ T细胞，实现更强的协同抗肿瘤效果。

4. 国内进展

   • 先声药业：与Almirall达成5亿美元授权协议，打破国内自身免疫领域海外授权纪录，其SIM0278具有Treg选择性，有望用于SLE治疗。
   • 迈威生物：PEG修饰IL-2药物8MW2311已获CDE承办，具有选择性激活CD8T细胞的潜力。
   • 信达生物：布局IL-2突变体，开发SAR444245，并探索其与PD-1抗体的联合应用。
   • 君实生物：通过License-in方式快速布局IL-2药物，如LTC002和Anti-HSA-IL-2Na。
   • 恒瑞医药：开发首个国产IL-2衍生物疗法，PEG修饰IL-2。

5. 行业趋势

   • 国内创新药市场正从“泛泛创新”向“精选优质创新”转变，技术平台和差异化治疗成为竞争关键。
   • 政策与资本推动下，国内创新药发展迅速，但同质化竞争加剧，需依靠新技术与差异化优势突围。

关键信息

• IL-2的成药难度：因副作用大、双重免疫作用，早期开发受阻。
• 工程化IL-2：通过蛋白工程改造，实现偏向性激活特定细胞类型，提高疗效与安全性。
• 国内布局：信达生物、君实生物、恒瑞药业、迈威生物、先声药业等均在IL-2领域有所布局。
• 全球BD事件：包括BMS收购NKTR-214、赛诺菲收购Synthorx、默沙东收购Pandion等。
• 临床进展：nemvaleukin alfa在ARTISTRY-1试验中表现良好，ORR与DCR均较高，且无血管渗漏综合征。
• 未来方向：IL-2与PD-1抗体融合、免疫复合体等技术路径成为研究重点，有望在肿瘤与自身免疫疾病治疗中发挥更大作用。

风险提示

1. 负向政策持续超预期
2. 行业增速不及预期

图表目录

• 图表1：已上市IL-2蛋白疗法
• 图表2：表达高亲和力IL-2R和中亲和力IL-2R的淋巴细胞类型
• 图表3：临床阶段的工程化IL-2在研疗法
• 图表4：全球IL-2相关BD事件
• 图表5：NKTR-214及其作用机制
• 图表6：NKTR-214研发管线
• 图表7：SAR444245分子设计特点
• 图表8：SAR444245与NKTR-214对比
• 图表9：SAR444336分子设计特点
• 图表10：SAR444336作用效果
• 图表11：nemvaleukin alfa作用机制
• 图表12：nemvaleukin与其他IL-2疗法对比
• 图表13：ARTISTRY-1试验设计
• 图表14：nemvaleukin单药治疗黑色素瘤疗效
• 图表15：nemvaleukin单药治疗肾细胞癌疗效
• 图表16：ARTISTRY-1试验中最常见的TRAE
• 图表17：ARTISTRY-1试验疗效总结
• 图表18：efavaleukin alfa及其作用机制
• 图表19：efavaleukin alfa诱导Treg增殖
• 图表20：ANV419分子结构与作用机制
• 图表21：RG6279治疗转移性黑色素瘤案例报告
• 图表22：RG6279分子及其作用机制
• 图表23：RG6279可促进CD8阳性效应T细胞的存活
• 图表24：RG6279的抗体顺式结合作用与对效应T细胞的诱导作用
• 图表25：SIM0278在临床前研究中特异性促进Treg功能
• 图表26：SIM0323及其分子作用机制
• 图表27：迈威生物PEG修饰技术平台
• 图表29：沪深医药创新药周涨跌幅排名前五、后五个股
• 图表30：港股医药创新药周涨跌幅排名前五、后五个股
• 图表31：新药IND受理信息更新

行业动态与个股表现

• 沪深医药创新药板块：涨跌幅排名前五为海思科、贝达药业、科伦药业、君实生物-U、信立泰，后五为亚虹医药-U、吉贝尔、复星医药、三生国健、百济神州-U。
• 港股医药创新药板块：涨跌幅排名前五为荣昌生物-B、石药集团、沛嘉医疗-B、君实生物、康方生物-B，后五为三叶草生物-B、乐普生物-B、云顶新耀-B、亚盛医药-B、基石药业-B。

总结

IL-2作为重要的免疫调节因子，其开发因副作用和双重免疫作用面临挑战，但随着蛋白工程技术的进步，工程化IL-2疗法成为新的研究方向。全球药企如BMS、赛诺菲、罗氏、安进等均在该领域布局，国内企业如先声药业、信达生物、君实生物、迈威生物、恒瑞药业等也积极参与，推动IL-2在肿瘤与自身免疫疾病治疗中的应用。未来，随着更多临床数据的公布，IL-2相关疗法有望成为创新药市场的亮点。