医药生物行业：PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章_18页_1mb

PROTAC 靶向蛋白降解技术总结

核心内容

PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimera）是一种新型的靶向蛋白降解技术，突破了传统小分子抑制剂“不可成药”的限制。该技术通过双功能小分子结合目标蛋白与泛素连接酶（E3），利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）实现对目标蛋白的降解。PROTAC具有“一对多”的作用机制，相较于传统药物，其优势在于能够靶向传统小分子药物难以作用的蛋白质，并具有良好的组织穿透性、口服生物利用度和生产成本效益。

主要观点

• PROTAC 技术通过结合 E3 泛素连接酶与目标蛋白，实现精准降解，解决了小分子药物难以靶向的问题。
• PROTAC 技术已在多个成熟肿瘤靶点上完成临床验证，显示出良好的安全性和初步治疗效果。
• 未来，基于不同 E3 的 PROTAC 技术将拓展到更多疾病领域，包括自身免疫病、神经系统疾病等。
• 国内企业在 PROTAC 领域表现突出，已有多个公司进入临床阶段，与国际领先企业处于同一研发水平。

关键信息

技术原理

• PROTAC 是一种双功能小分子，包含两个配体（靶向目标蛋白和 E3）及连接子。
• 通过招募 E3 连接酶，PROTAC 可实现目标蛋白的泛素化和降解。
• 与传统小分子药物相比，PROTAC 具有更广泛的靶点选择性，可降解“不可成药”蛋白。

临床验证

• ARV-110：用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，临床1期数据显示其在46%的患者中使 PSA 水平降低 ≥50%，6名患者肿瘤稳定，2名患者达到部分缓解。
• ARV-471：用于治疗 ER+/HER2- 乳腺癌，降解率平均为 64%，最高可达 89%，在47名患者中有40%获得临床获益。
• DT2216：基于 VHL E3 降解 BCL-XL，用于治疗多种实体瘤和血液瘤，具有较低的毒性。

新E3开发

• 新E3的发现和应用是 PROTAC 技术发展的关键方向，可提升药物特异性，降低毒性。
• 已发现具有组织、细胞特异性的 E3，如 KLHL41（骨骼肌）、RNF182（神经系统）、CDC20（肿瘤）等。

国内进展

• 中国有8家新药公司处于 PROTAC 国际竞争前沿，其中4家为上市公司。
• 康朴生物：KPG-818 治疗系统性红斑狼疮；KPG-121 治疗前列腺癌。
• 珘诺生物：RNK05047 治疗晚期实体瘤和淋巴瘤，为 first-in-class 的 BRD4 降解剂。
• 冰洲石生物科技：AC0682 治疗乳腺癌；AC0176 治疗前列腺癌。
• 百济神州：BGB-16673 治疗 B 细胞恶性肿瘤，具有良好的药理学特性。
• 海思科：HSK29116 治疗 B 细胞淋巴瘤，是国内首款进入临床的 BTK-PROTAC 药物。
• 海创药业：HP518 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
• 正大天晴：TQB3820 治疗多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液癌症。
• 恒瑞医药：已建立 PROTAC 平台，相关分子正在申报临床。

投资建议

• 建议关注积极布局 PROTAC 技术的上市公司，包括：
  • 海创药业-U（688302，未评级）
  • 百济神州-U（688235，未评级）
  • 恒瑞医药（600276，未评级）
  • 海思科（002653，未评级）

风险提示

• 研发失败风险：创新药研发周期长、投入大，存在较高的失败率。
• 研发进度不及预期风险：受技术、法规、临床试验等因素影响，研发进度可能延迟。

行业评级

• 看好（维持）：医药生物行业前景广阔，PROTAC 技术具备革命性潜力。

投资评级定义

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