医药行业创新药系列研究：PROTAC蓄势待发，蛋白降解百花齐放-20211224-华创证券-52页_7mb

报告摘要

创新药系列研究：PROTAC蓄势待发，蛋白降解百花齐放

核心内容

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）是一种新型小分子药物技术，通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白降解，突破了传统小分子药物难以靶向“不可成药靶点”及耐药突变靶点的限制。相较于传统小分子抑制剂，PROTAC具有更高的选择性、催化效应和更广的靶点覆盖范围，有望实现低剂量、低频次用药，并可靶向细胞内蛋白，具有组织渗透性强、可口服等优势。

主要观点

不可成药靶点与耐药问题
传统小分子药物因缺乏明确的“活性口袋”或结合位点，难以有效靶向80%的非酶蛋白及一些耐药突变蛋白。PROTAC通过诱导靶蛋白与E3泛素连接酶形成三元复合物，实现靶蛋白的泛素化和降解，从而有效解决这些问题。
PROTAC的技术优势
- 事件驱动机制：PROTAC通过促进靶蛋白与E3连接酶的靠近实现降解，不需要持续占据靶蛋白的活性位点。
- 催化效应：PROTAC在降解靶蛋白后可从复合物中解离，进入下一个催化循环，提升药物效率。
- 选择性高：相较于传统抑制剂，PROTAC具有更高的选择性，减少“off target”效应。
- 组织渗透性好：PROTAC可口服，且具有较好的组织渗透性，适用于多种疾病治疗。
PROTAC的临床进展
- ARV-110：首款进入临床的雄激素受体（AR）降解剂，用于治疗晚期前列腺癌。在I期临床中显示对AR抑制剂耐药患者有良好疗效。
- ARV-471：靶向雌激素受体（ER）的PROTAC降解剂，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。在I期临床中显示出优于现有SERDs的ER降解能力及治疗效果。
- NX-2127：Nurix开发的口服BTK降解剂，对BTK耐药突变型肿瘤细胞具有显著抑制活性，有望成为BTK抑制剂耐药患者的治疗方案。
E3连接酶与Linker设计
- 目前开发的PROTAC主要依赖CRBN作为E3连接酶，其配体具有较好的成药属性。
- Linker设计对PROTAC的成药性至关重要，聚乙二醇和烷基链是主要选择，但存在氧化代谢风险，需进一步优化。
蛋白降解技术的多样性
- 除了PROTAC，还有分子胶（MGDs）、LYTAC、AUTAC、ATTEC等蛋白降解技术，分别通过泛素-蛋白酶体、自噬/内体-溶酶体等途径实现蛋白降解，拓展了可降解靶点范围。
- LYTAC可降解细胞外和膜表面蛋白，但存在免疫反应风险；ATTEC具有较好的血脑屏障通透性，适用于中枢神经系统疾病治疗。
临床前研究与应用潜力
- PROTAC在多个疾病领域展现潜力，包括肿瘤、神经系统疾病等。
- 临床前数据显示，PROTAC可有效降解Tau、Alpha-synuclein等与神经退行性疾病相关的蛋白。
行业合作与商业化进展
- PROTAC技术吸引了多个大型药企的关注，如辉瑞、拜耳、罗氏、吉利德等，通过合作或并购推动技术转化。
- 2021年，礼来与Lycia达成16亿美元的合作，专注于LYTAC技术的开发。