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WHO生物类似药评估指南总结（2022年最终版）

1. 背景与目的

• 生物类似药指与已上市原研生物制剂在质量、安全性和疗效上高度相似的产品。
• 本指南旨在为各国监管机构（NRAs）和制造商提供统一的科学原则，促进可负担的高质量生物药可及。
• 核心原则：倡导基于证据的等效性而非完全等同性，并允许监管策略灵活性。

2. 关键原则

• 质量优先：生物类似药需高度相似于参比制剂（RP），包括结构、功能和临床层面的比对。
• 分步评估：从质量属性比较开始，再到非临床与临床确认，逐步支持上市许可。
• 监管灵活性：基于科学证据减少不必要的动物实验与临床数据，符合3R原则（替代、减少、优化）。

3. 参比制剂选择

• 参比制剂（RP）应为基于完整申报资料（全面质量、安全与疗效数据）授权上市的产品。
• 鼓励使用国际标准（IS）进行参考，必要时允许使用非本地RP，但需提供比对数据证明其可代表RP。

4. 质量评估要点

- 结构分析

• 方法：多维分析（质谱、圆二色谱等），确认氨基酸序列与RP一致。
• 关注点：翻译后修饰（如糖基化）、宿主细胞残留蛋白等。

- 生物学活性

• 使用功能性体外测试（如与受体结合、细胞活化），需与临床效果相关联。

- 杂质控制

• 区分并比较产品相关杂质与工艺相关杂质；过程相关差异需通过功能性实验验证临床影响。

5. 非临床评估

• 核心流程：
  1. 首先进行体外功能性比对（结合、细胞反应等）。
  2. 仅当体外数据无法充分说明差异时，才考虑体内动物实验（尽量采用敏感模型，并应用3R原则减少实验动物使用）。

6. 临床评估策略

• 首选方法：比较药代动力学（PK）和药效动力学（PD）数据，辅以免疫原性评估。
• 临床PK/PD确认：
  • 条件允许时，可仅通过PK/PD数据分析确认生物等效性，无需大型确效试验。
• 免疫原性：评估ADAs的诱导能力及其对PK/疗效/安全性的潜在影响，采用敏感检测方法。

7. 附则

• 上市后监测：建立明确的药物警戒机制。
• 标签说明：应清晰区分与原研化合物的不同，注明适应症范围。
• 监管机制：各国监管机构应制定独特且清晰的生物类似药评估框架，确保与其他化学仿制药区别管理。

修改说明：基于WHO指南2022年最终修订版本总结，强调科学研究与监管实践结合的框架指南，鼓励合理采用灵活策略以加速各类型生物产品的可及。