2019全球NASH_非酒精性脂肪性肝炎）新药研发进展与展望_20页_7mb

报告摘要

Healthcare Industry: 2019全球NASH新药研发进展与展望

核心内容概览

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，其发病率正在全球范围内迅速上升。NASH的发病率约为3%~5%，在亚洲国家约为10-20%的NAFLD患者发展为NASH，而西方国家则高达20-30%。NASH不仅与代谢综合征（MetS）密切相关，还可能导致肝硬化和肝癌，因此其治疗具有重要的临床意义和市场价值。

主要观点与关键信息

NASH的发病机制与治疗现状

发病机制：目前广泛接受的“二次打击假说”认为NASH由胰岛素抵抗（第一次打击）和脂质过氧化导致的炎症与氧化应激（第二次打击）共同作用引发。然而，该假说在临床实践中未能有效阻止NASH的进展，说明其存在局限性。
基因关联：研究发现NASH与PNPLA3基因有关，提示遗传因素在疾病发展中起重要作用。
治疗现状：目前NASH仍以生活方式干预为主，缺乏针对性药物。FDA发布的研发指南强调了使用非侵入性生物标志物和影像评估来替代肝活检的重要性。

NASH药物研发市场前景

市场规模：预计到2030年，NASH药物市场可能达到120-140亿美元，但部分投资者持悲观态度，认为市场规模可能仅在70亿美元左右。
靶点分类：NASH药物研发主要围绕代谢性靶点、抗炎靶点和抗纤维化靶点展开，其中FXR、PPAR α/δ、ASK1、CCR2/5等是主要的靶点。

在研药物与靶点进展

III期临床试验药物：
- 奥贝胆酸（Obeticholic Acid）：Intercept公司的FXR激动剂，已显示出在肝纤维化改善方面的显著效果，有望成为首个获批的NASH药物。
- Elafibranor：Genfit公司的PPARα/δ激动剂，在II期试验中表现出一定的疗效。
- Selonsertib：Gilead公司的ASK1抑制剂，在III期试验中未能达到预期终点。
- Cenicriviroc：Tobira公司的CCR2/5拮抗剂，处于II期试验阶段。
- MGL-3196：Madrigal公司的THR-β激动剂，在II期试验中显示出较高的NASH组织学消退率。
II期临床试验靶点分布：
- FXR激动剂：7个新药在研。
- PPAR激动剂：9个新药在研。
- 其他靶点：如ASK1、GLP-1、FGF21等也在积极探索中。

药企布局与合作

吉利德：在NASH领域投入巨大，收购多家公司以丰富其管线，重点关注组合疗法和AI技术。尽管其ASK1项目受挫，但FXR激动剂奥贝胆酸表现良好。
诺和诺德：在GLP-1受体激动剂方面有显著进展，与吉利德合作探索NASH的联合疗法。
辉瑞：终止了PF-05175157的临床试验，但与诺华合作开发组合疗法。
BMS：开发了FGF21类似物Pegbelfermin，显示出降低肝脂肪和纤维化标志物的潜力。
国内企业：已有6款药物进入II期临床试验，包括拓臻生物、君圣泰、先为达生物等，部分公司获得知名投资机构支持。

诊断与临床试验挑战

诊断方式：肝活检是NASH的金标准，但因其侵入性和患者接受度低，限制了临床试验的入组和药物的市场化。
动物模型：MCD模型虽与人类NASH病理学相似，但存在代谢和组织学差异，导致模型的局限性。

未来展望

组合疗法：被认为是NASH治疗的必然趋势，多个药企已开始布局。
预防性药物：由于NASH的隐匿性和难诊断性，预防性药物可能更具市场前景，尤其是针对高风险NAFLD人群。
技术发展：AI和生物标志物的使用有助于提高药物研发效率和临床试验的准确性。

总结

NASH作为全球日益严重的肝脏疾病，其发病率持续上升，且缺乏有效的治疗手段。当前，主要研发方向集中在FXR、PPAR α/δ、ASK1、GLP-1等靶点，其中FXR激动剂进展最快，可能成为首个获批的NASH药物。然而，NASH的诊断依赖肝活检，限制了其临床试验和市场推广。因此，开发非侵入性诊断工具和预防性药物将成为未来发展的重点。同时，组合疗法和AI技术的应用为NASH药物研发提供了新的思路和手段。

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