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寻找未被满足的临床需求（5）——RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南

核心内容概述

RAS是一类重要的小GTP酶，作为细胞信号传导的核心枢纽，其突变与多种癌症的发生密切相关。尤其在胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中，KRAS突变最为常见，其中PDAC中高达90%。RAS抑制剂作为治疗这些瘤种的潜在突破性药物，正迎来研发与临床应用的爆发期，有望改写现有治疗指南。

主要观点与关键信息

1. RAS在肿瘤中的重要性

• RAS蛋白在细胞信号传导中起关键作用，突变后导致其持续激活，驱动肿瘤细胞增殖、存活、代谢重编程及免疫抑制。
• KRAS是RAS家族中突变率最高的亚型，尤其在PDAC中占比达90%，其中G12D、G12V为常见突变类型。

2. RAS抑制剂分类与机制

• RAS抑制剂可分为：
  • 特定突变抑制剂：如KRAS-G12C、KRAS-G12D抑制剂
  • pan-KRAS抑制剂：覆盖多种KRAS突变
  • pan-RAS抑制剂：覆盖所有RAS亚型
• 机制包括：
  • 共价结合：如sotorasib、adagrasib
  • 非共价结合：如新型KRAS-G12C抑制剂
  • 分子胶技术：如Daraxonrasib、Zoldonrasib
  • PROTAC技术：如Setidegrasib

3. PDAC：pan-RAS抑制剂的突破

• Daraxonrasib（RMC-6236）作为全球首款pan-RAS(on)抑制剂，通过与cyclophilin A结合形成三元复合物，干扰RAS-GTP激活，抑制下游信号通路。
• 在PDAC 2L的3期临床（RASolute 302）中，Daraxonrasib展现出显著的生存获益，mOS=13.2 vs 6.6 mo，HR=0.40，mPFS=7.3 vs 3.5 mo，HR=0.45，ORR=33.2% vs 11.8%。
• 在PDAC 1L的早期临床（RASolute 303）中，单药ORR=47%，DCR=92%，6-mo PFS rate=71%，6-mo OS rate=83%；联合化疗后ORR=58%，DCR=90%，6-mo PFS rate=84%，6-mo OS rate=90%。
• Daraxonrasib还与PRMT5抑制剂vopimetostat联用，展现出优秀的早期数据，且安全性良好，未出现新的AE信号。
• ERAS-0015（JYP-0015）作为另一款pan-RAS(on)抑制剂，也在PDAC中表现出良好的疗效，uORR=36%（在2L+患者中）。

4. NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗

• KRAS-G12C突变约占NSCLC的40%~45%，是目前唯一有靶向药获批的突变类型。
• 二代KRAS-G12C抑制剂（如Divarasib、Calderasib）正在探索与K药联合用于一线治疗。
• Daraxonrasib在NSCLC 2L+的3期临床（RASolve 301）中已取得积极数据，预计将冲击一线治疗。

5. CRC：新机制联合治疗期待突破

• RAS突变在CRC中占40%~45%，其中G12D/G12V为主要类型。
• 单药KRAS抑制剂在CRC中响应率低，与EGFR单抗联用可提升疗效。
• 新机制药物（如PRMT5抑制剂）与KRAS抑制剂的联合治疗展现出更大潜力。

6. RAS抑制剂研发进展

• Daraxonrasib：
  • 全球ph3阶段，已开展四项3期临床，包括PDAC 2L、1L、辅助治疗及NSCLC 2L+。
  • 在PDAC中展现出显著的生存获益，同时也在NSCLC中取得良好数据。
  • 安全性方面，主要不良反应为皮疹、口腔炎和胃肠道反应，总体可控。
• Zoldonrasib：
  • 针对KRAS-G12D突变，联合Daraxonrasib治疗PDAC 2L+患者，ORR=50%~47%，DCR=97%~90%。
  • 已启动PDAC 1L的3期临床（RASolute 305），并计划启动PDAC 1L的联合3期临床（RASolute 309）。
• Setidegrasib（ASP-3082）：
  • 作为KRAS-G12D PROTAC，已开启PDAC 1L和NSCLC 2L的注册性临床。
• JAB-23E73：
  • 由加科思与AZ联合开发的pan-KRAS抑制剂，展现出良好的安全性和有效性。
  • 在PDAC亚组中，ORR=38.5%，DCR=84.6%，未观察到3级或以上不良事件。
  • 与Daraxonrasib相比，胃肠道毒性更低。

7. 相关公司及投资建议

• Revolution Medicines：开发Daraxonrasib与Zoldonrasib，是pan-RAS抑制剂的领先者。
• 嘉越医药/Erasca：开发ERAS-0015，已获得全球授权。
• 劲方医药：开发GFH276，处于中国ph1/2阶段。
• 加科思：与AZ合作开发JAB-23E73，是pan-KRAS抑制剂的重要参与者。
• 恒瑞医药：开发HRS-7172，处于中国ph1阶段。
• BridgeBio：开发BBO-11818，处于全球ph1阶段。

风险提示

• 临床数据不及预期的风险
• 商业化不及预期的风险
• 技术升级迭代的风险

结论

RAS抑制剂作为传统“不可成药”靶点的突破性药物，正迅速进入临床阶段。其中，pan-RAS抑制剂如Daraxonrasib和ERAS-0015在胰腺癌中展现出显著的生存获益和良好安全性，有望改写治疗指南。同时，KRAS-G12C和KRAS-G12D抑制剂在NSCLC和CRC中也有重要进展。随着多种机制药物的联合应用，RAS抑制剂将为癌症治疗带来新的希望。